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摘 要 脉冲射频(pulsed radiofrequency， PRF)作为疼痛治疗的一项前沿技术，有效性和安全性已在动物实验以及临床试验中被广泛证实，成功应用于临床多种慢性疼痛的治疗。但作用机制仍未完全明确，其科学性和临床疗效也受到部分临床医生的质疑。本文对脉冲射频治疗慢性疼痛的最新机制研究及临床应用进行综述，以期为临床治疗提供参考。
关键词 脉冲射频；慢性疼痛；机制研究；临床应用
射频技术(radiofrequency)， RF已经广泛应用于临床疼痛的治疗，其中传统的射频热凝技术(Continuousradiofrequency， CRF)是利用高频电流的持续输出，产生高温效应，使组织凝固失去生物活性，达到治疗效果。这种热凝损伤会导致非选择性的神经元损害，严重者会导致阻滞性疼痛，可能比原发疼痛更严重[1]。因此，脉冲射频技术(Pulsed radiofrequency， PRF)越来越受到临床医师的重视，这是一项对传统的射频热凝术的改进。PRF通过脉冲式传播热量，有效避免了局部组织因高热而导致的热损伤和潜在损害，如去神经痛[2]。近年来，PRF迅速发展并广泛应用于临床各种慢性疼痛的治疗中，有效性与安全性被广泛接受和证实。但PRF确切的作用机制仍未阐明，其临床疗效也有人提出质疑[1](Shanthanna， Chan et al. 2012)。国内外学者不断深入探索研究，旨在揭示PRF可能的作用机制。本文对脉冲射频治疗慢性疼痛的实验和临床研究进行综述。
1. PRF作用机制
（1）温度机制：在一项体内试验研究中发现，PRF有短暂的温度升高现象出现——根据组织电阻不同，针尖周围会有45～50℃的”热峰值”，这种”热峰值”会随着脉冲宽度的降低而迅速减小。这些短暂的“热峰值”是否有热消融效应，是否对组织的生物学改变有一定的作用，仍未得出结论。目前多数研究者认为，PRF治疗时温度不超过42℃，在引起组织损伤的温度范围内，避免了组织的热损伤；同时使组织暴露于高电场强度中，改变突触传导，从而起到神经调节作用[3]。但是尽管如此，仍存在争论：组织的生物学改变是由于热力效应还是电场强度，或是二者共同起作用[4]。
（2）电场机制：PRF中热效应的作用是否存在及程度大小仍是不确定的，但高电场强度的效应已经被多数研究所证实。PRF在电极端可产生很高的电场强度，这种高场强会随着与电极端的距离增加而迅速降低，因此大多数靶组织处于中等或低电场强度中，不会产生组织损害。事实上，电场强度可能是通过诱导组织细胞产生跨膜电位而发挥作用的。这种跨膜电位能够在细胞及亚细胞水平产生比热效应更明确的作用，如：离子通路破坏及阈电位改变。这种高跨膜电势还能够引起细胞膜穿孔、破裂[3]。跨膜电位的长时间改变会引起神经突触的膜电位改变，从而影响突触信号传导，逆转慢性疼痛中突触传导异常增强的效应。此解释与目前多数研究所指出的理论相一致：PRF通过改变突触传导，起到神经调节作用。然而，这一观点并不能解释PRF对于非神经组织起治疗作用的现象，如关节内应用PRF。
对PRF作用机制的研究仍存在疑问，大多数学者所公认的电场作用机制是否是唯一机制仍未定论，这需要进一步的研究探索这两种机制是否同时存在及二者之间的相互关系，以及是否存在除了这两种机制以外的其他机制，为临床应用提供更充足的理论依据。
2. PRF不同参数
目前临床上PRF的最佳参数也仍未确定。本文总结了临床上研究较多的关于暴露时间、作用时机及波形对结果的影响。
（1）暴露时间及作用时机的影响：目前临床上已不再单一地将PRF暴露时间设定为120 s，在实际的临床治疗中设定较随意，从60 s～8 min不等[6]。在动物实验的研究中发现暴露时间越长效果越好[7]，但是在临床上此结果尚未被证实。Tanaka等[7]利用树脂胶毒素(resiniferatoxin，RTX)注入到小鼠体内，建立与带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia， PHN)相似的触发痛模型。PRF治疗后发现：暴露时间同为2 min时，PRF治疗时机从第1～5周，减轻触发痛的效果逐步减弱；治疗时机相同时，暴露时间从2 min 到6 min逐步增加，改善触发痛的效果也逐步增加，以6 min效果最好，实验中未出现并发症。由此推测，应用PRF治疗前的触发痛持续时间长短影响治疗的效果，早期应用PRF治疗效果更佳。PRF暴露时间长短影响治疗效果，时间越长效果越好。作者提议，当触发痛出现时，尽早应用PRF治疗，并且将暴露时间定为6 min。另外一项关于PHN应用PRF治疗的人的实验中，Kim等报道称PRF作用于背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)四周后疼痛敏感性降低55%，实验中选择的暴露时间为6 min。
由以上两个实验可推测，PRF暴露时间较短时，治疗时机早晚会影响治疗结果；暴露时间延长可提高疗效。目前临床倾向于早期应用PRF并且延长暴露时间。然而PRF治疗PHN的确切可行性及最佳的参数设定仍处于研究阶段，需要进行更多的临床试验研究，以确定其安全性和有效性。
（2）波形的影响：Lin 等[2]通过测定实验动物对于机械刺激的疼痛阈值，比较不同PRF的波形（正弦波和直方波）对于神经病理性疼痛的治疗效果，以及同一种波形时给予不同的电压对于结果的影响。结果发现两种波形都能有效缓解神经病理性疼痛的症状，但是正弦波的效果比直方波更明显；同为正弦波时，给予不同电压（1.25 V，2.5 V），刺激电压越高效应越强。此结果也同时支持了PRF是电场强度起作用的观点。然而目前对于PRF理想电压参数的设定仍未确定。
PRF治疗过程中各种参数的设定是治疗的关键，目前临床仍没有统一标准。这与疾病的种类不同、患病程度不同及身体基础情况不同等都有关系。这就要求临床医生既要掌握技术的熟练操作，也要掌握疾病的发展特点，根据不同疾病情况选择不同的参数设定，以最小的创伤达到最佳的治疗效果。
3. 细胞结构改变
PRF的作用在临床上被认为是非损伤性的，但是细胞及分子水平的研究还未明确证实这一点。回顾性研究发现PRF后的神经组织有形态学改变，并且是可逆的[2，3]。
在一项组织病理学研究中，作者观察了42 ℃时PRF作用于背根神经节(DRG)与坐骨神经引起的细胞组织学改变，发现除了短暂的神经内衣水肿和胶原沉积外，没有明显的细胞结构改变[3]。更多的关于细胞超微结构改变的研究中发现有线粒体膜和形态改变及微丝微管瓦解和结构错乱的现象。C纤维的损伤程度比Aδ纤维和Aβ纤维严重。另一项相似的研究中，42 ℃时PRF后大多数有髓鞘轴突的损伤只表现为与髓磷脂短暂分离的改变，这种改变是可逆的，有新的髓鞘形成，有髓鞘的轴突没有出现严重损伤。研究证实了PRF并不是通过对神经组织的破坏来发挥作用的，而是PRF过程中暴露于高电场强度的细胞产生的高跨膜电位造成的[3]。
4. 分子机制
（1）与内源性阿片肽的关系：Moffett等[8]用人表皮纤维原细胞和角化细胞实验，研究参与PRF调节外周止痛作用的分子。结果发现PRF是通过促进内源性阿片肽前体mRNA和相应的阿片肽的表达来起作用的。肿瘤坏死因子a(TNF-a)和白介素1(IL-1)有促进内源性阿片肽释放的作用，但PRF并不是通过这些传统的通路起作用的，而可能是通过内皮素通路实现的。由结果推测PRF能促进内源性阿片肽物质的表达和分泌，激活内源性阿片肽通路，从而起到镇痛作用。此发现为临床研究PRF治疗神经病理性疼痛的机制提供了新的理解，但仍需更进一步的研究探索PRF是如何通过内皮素通路促进内源性阿片肽合成和释放的，以及不同内皮素受体的作用；除了内皮素通路，是否还存在其他可能的通路等。
（2）与TNF-a的关系：TNF-a通过调节中枢敏化在炎性疼痛中发挥重要作用[9]，有研究指出TNF-a通过外周或中枢机制与神经炎性系统相互作用来调节神经病理性疼痛[10]。TNF-a的分泌可能是免疫系统、神经病理性疼痛、PRF治疗三者之间的重要枢纽[4]。研究中枢神经系统TNF-a的信号传导，增加抗TNF-a治疗的镇痛效果，为疼痛的治疗提供了可行方向。
Maretto等[4]通过细胞实验研究PRF对于细胞内TNF-a分泌水平，及不同细胞类型（脂多糖LPS刺激过的单核细胞，未经过LPS刺激的单核细胞）分泌TNF-a浓度的影响。结果发现，TNF-a的分泌受LPS的影响；PRF可能引起未受LPS刺激的细胞分泌TNF-a增加，对经过LPS刺激的细胞分泌TNF-a无明显影响。由此推测，PRF在疼痛治疗中对TNF-a的分泌可能有调节作用，并且此作用与LPS有关。PRF的这种作用是否是其在慢性疼痛治疗中的重要机制，仍需进一步实验证实。PRF与LPS之间的相互作用对于慢性疼痛的治疗应进一步研究。
（3）与胶质细胞的关系：神经小胶质细胞在神经病理性疼痛的发生中发挥重要作用，参与促炎因子（如IL-1，IL-6，TNF-a等）的表达和影响多种基因（如细胞表面受体）的表达[11，12]。外周神经损伤可导致脊髓背角内小胶质细胞的激活与小胶质细胞标志物的表达增加，而应用小胶质细胞的抑制剂能降低神经病理性疼痛。神经胶质活动及神经胶质与神经元的相互作用在神经病理性疼痛的发生中发挥重要作用[6]。Park等[6]通过建立机械刺激高敏反应动物模型，观察PRF后动物机械高敏性的变化及脊髓胶质细胞的表达情况。结果发现，机械高敏性降低，小胶质细胞的活性减弱。由此推测，PRF作用于DRG能减轻神经病理性疼痛，这种作用可能与小胶质细胞的表达降低有关。PRF可能调节神经元向小胶质细胞的初级传入冲动信号。但是确切机制仍未知，需进一步研究PRF是如何调节小胶质细胞表达的，以及初级传入神经元与小胶质细胞之间的相互作用。神经胶质功能的调节及向神经元传导信号的作用是治疗神经病理性疼痛的一项新的研究方向。
（4）与c-fos的关系：有研究报道，PRF能上调c-fos的基因表达。c-fos虽然不是疼痛通路的特异性的标志，但是c-fos的表达是神经元活动的一种间接标记物，神经元产生动作电位时会有c-fos的表达。如此可推断在PRF高电场强度的作用下，通过c-fos激活神经元[3]。另一研究发现，神经病理性疼痛时c-fos与Na/KATPase的表达下降，PRF治疗可逆转此下调作用。由此推测，经过PRF刺激后，脊髓神经元活性比受损状态下明显增强。实验揭示了经过PRF治疗后，一些基因如c-fos与Na/K ATPase在神经病理性疼痛调节中的重要作用[12]。但是此研究只观察了PRF治疗后早期的基因表达的改变，疼痛信号传导是通过疼痛通路实现的，短时间内脊髓内基因表达的改变可能没有足够的时间表现出来，需要更进一步的研究追踪后续的基因表达的改变。
（5）与DRG的关系： DRG在疼痛管理和调节中的作用是非常重要的[12]。PRF作用于DRG可减轻疼痛，这种作用是通过下调炎症因子TNF-α和IL-6基因表达来实现的。Perret等[13]通过建立小鼠触痛模型，研究PRF直接作用于DRG的有效性。结果发现，PRF作用于DRG能逆转神经损伤引起的触痛。这种效应揭示了非损伤性的PRF通过调节DRG，能使神经损伤引起的疼痛得到缓解和恢复。
5. 临床应用
（1）三叉神经痛的治疗：在一项回顾性研究中，Kim等[14]对54名继发性三叉神经痛患者进行治疗。结果发现，PRF与CRF组相比较，有效率低；疼痛缓解持续时间短；并发症的发生率低；患者满意度低。由此研究结果推断，对于继发性三叉神经痛的治疗，PRF并非最佳的治疗手段。对于原发性三叉神经痛的治疗，孟岚等[15]对100例原发性三叉神经痛的患者进行PRF和CRF治疗，比较两种治疗方法的效果。结果发现，治疗后1年内两组的效果无显著差异，但是2年后PRF组的复发率明显高于CRF组。由此得出结论，PRF对于原发性三叉神经痛治疗有效，但远期效果不佳。根据目前临床观察发现，PRF与CRF两种方法均安全有效，CRF神经损伤大，明显影响患者生活质量；PRF损伤小，安全性高，但维持时间短，故此两者均非治疗原发性三叉神经痛的最理想的方法。能否通过调整设定参数来提高PRF的疗效成为研究重点。罗芳等[16]对PRF治疗后效果欠佳的原发性三叉神经痛患者与疗效满意的患者各22例的治疗电压进行比较，结果发现，效果满意组的射频电压明显高于效果欠佳组，面部麻木明显多于效果欠佳组。由此推测，提高PRF的设定电压，必要时采取手动模式补偿可能会提高脉冲射频的疗效。
（2）肩关节痛的治疗：Eyigor等[17]将50名肩关节痛患者随机分为PRF治疗组与关节内注射皮质醇治疗组，比较两种治疗方法的有效性。结果发现，两组患者的视觉模拟评分法(visual analogue scale， VAS)评分都有明显改善。两组患者在夜间、休息以及活动状态下的VAS评分有明显不同：关节内注射皮质醇组的评分低于PRF组。这表明两种方法都能有效治疗肩关节痛，但关节内注射皮质醇的治疗方法比PRF的治疗方法更有效，尤其是在治疗后的最早几周内。此结果还有待临床试验更进一步的证实。
（3）颈神经根疼痛的治疗：Van Zundert等[3]从256名患者中筛选出23名慢性颈神经根疼痛患者，进行随机对照试验，观察PRF的治疗效果。结果发现，治疗后3个月，PRF组感知功能和VAS评分都有明显的改善；治疗后6个月服用镇痛药的剂量明显减低。未见与治疗相关的并发症。作者认为，PRF作用于颈部DRG能有效缓解颈神经根痛，但并不是所有患者均适用此方法。
（4）颈源性头痛的治疗：多数研究报道称，寰枢外侧关节是颈源性头痛的起源。在一项回顾性研究中， Halim等[18]对86名颈源性头痛患者进行寰枢关节PRF治疗，观察患者疼痛的缓解情况。结果发现，患者2个月、6个月、一年的疼痛缓解情况为：50%（43/86），50%（43/86），44.2%（38/86），2个月的疼痛缓解情况能较可靠预测长期有效性，未出现治疗相关的并发症。由此推测，PRF作用于C1-2关节是治疗颈源性头痛的可行且安全的治疗方法，并且考虑到治疗效果，建议疾病发病早期进行PRF治疗。此研究结果仍需要进一步的临床实验加以验证。
（5）软组织病灶的治疗
Lee等[5]对一名实验室检查和影像学检查均未见异常的颈后区疼痛的患者进行疼痛点的PRF治疗。结果发现，患者疼痛缓解，并且超过5个月。Tamini等对9名肌筋膜触发点和疤痕神经瘤患者进行PRF治疗。结果发现，8名患者疼痛缓解达到75%~100%；其中6名患者的疼痛缓解时间超过6个月；患者病灶较大时效果降低。作者提出，PRF对于软组织疼痛的治疗安全有效，并且损伤小，但是效果有限。
由此推测，PRF对于软组织的治疗虽有效，但效应局限。这种现象对于目前最流行的理论：PRF的治疗作用是通过神经细胞膜的电压改变起作用的，是支持还是挑战，仍需进一步的研究探索。
（6）腰神经根性痛的治疗：Simopoulos等[3]将76名慢性腰神经根性痛的患者随机分为两组：单独PRF治疗组和PRF治疗后再CRF治疗组。结果发现，治疗后两个月，单独PRF组患者疼痛缓解率为70%，PRF联合CRF治疗组疼痛缓解率为82%；疼痛缓解持续时间在PRF组为平均3.18个月，在PRF联合CRF组平均为4.39个月。两种治疗方法使疼痛缓解维持在50%以上的时间均为3个月，大多数患者的失去效果的时间均为8个月。由此得出结论，PRF对于慢性腰神经根性痛的治疗是一种有效手段，实验中增加的CRF治疗与单独用PRF治疗并未见明显的不同和优越性。但是此结论仍需进一步的随机对照试验进行验证。Kroll等对50名腰痛综合征患者进行随机对照试验，分为PRF组和CRF组。结果发现，两组之间的相对有效比例并没有明显不同，PRF组VAS和OSW评分改善的不明显，而在CRF组两个评分都有显著提高。由此推测，两种方法在腰痛综合症的治疗的长期结果中没有什么明显不同，但是CRF改善的更明显。
由此推测，CRF与PRF对于腰神经根性痛的治疗都有效，而效果优劣的研究结果却不尽相同，需要更进一步的对照试验进行比较。
（7）带状疱疹后神经痛PHN的治疗：Kim等[7，19]对49名难治性PHN患者进行DRG的PRF治疗。结果显示，约55%的患者疼痛得到明显缓解，并且缓解时间持续12周。没有出现治疗相关的并发症。由此得出结论， PRF作用于DRG的治疗方法对于PHN患者的疼痛缓解有明显的效果。Ke 等[20]对96名胸部（T2-11）带状疱疹后神经痛的患者进行随机对照试验。结果发现，PRF治疗组患者的VAS评分明显比空白对照组的低，并且持续6个月；患者的SF-36健康调查量表显著改善达6个月；患者术后1个月内的曲马多用量明显减少。由此得出结论，PRF对于PHN的治疗是一项有效且安全的方法，损伤小，能短期减轻疼痛且提高患者生活质量。
PRF在临床应用的广泛性与其确切机制研究的不充分性形成了对比，这也可能是其临床应用受限的重要原因。作为一项较新的治疗技术，仍需更多的细胞及分子水平的实验研究和大量严谨的临床样本实验研究提供支持。为了更好的发挥这一技术的有效性，更好地指导临床治疗，需要国内外学者对其确切机制进行更深入的研究。 |
